人们使用天然产物作为药物来预防、治疗疾病已有上千年历史。天然产物来源非常丰富，其中微生物来源天然产物，即微生物药物是目前开发临床抗菌、抗肿瘤、免疫抑制剂等药物的重要资源，其在农业、食品、军事等领域也有广泛的应用。
微生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)药(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)是指微生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)在(zai)生(sheng)命活(huo)动过程(cheng)中产生(sheng)的(de)具有生(sheng)理活(huo)性的(de)次生(sheng)代(dai)谢(xie)产物(wu)(wu)(wu)(wu)及其衍(yan)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)。由于微生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)多(duo)样(yang)性，微生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)药(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)分类也是不尽相同(tong)的(de)：(ⅰ) 按照来源(yuan)可分(fen)(fen)为来源(yuan)于(yu)微生(sheng)物(wu)(wu)整体或部分(fen)(fen)实体的药物(wu)(wu)、来源(yuan)于(yu)微生(sheng)物(wu)(wu)初(chu)级代(dai)谢产物(wu)(wu)的药物(wu)(wu)、来源(yuan)于(yu)微生(sheng)物(wu)(wu)次级代(dai)谢产物(wu)(wu)的药物(wu)(wu)；(ⅱ) 按(an)照微(wei)(wei)生物(wu)(wu)的性质可分为海洋微(wei)(wei)生物(wu)(wu)药(yao)(yao)物(wu)(wu)、稀有放线菌微(wei)(wei)生物(wu)(wu)药(yao)(yao)物(wu)(wu)、极(ji)端微(wei)(wei)生物(wu)(wu)药(yao)(yao)物(wu)(wu)等；(ⅲ) 按照药(yao)物(wu)的结构式及(ji)性(xing)质可分为氨基糖苷类(lei)(lei)抗(kang)生素(su)(su)、核苷类(lei)(lei)抗(kang)生素(su)(su)、核糖体肽、萜类(lei)(lei)、聚酮化合物(wu)；研究人员通常采用(yong)结(jie)构(gou)式(shi)(shi)的形(xing)(xing)式(shi)(shi)对(dui)(dui)微(wei)生(sheng)物药物进(jin)行分(fen)类(lei)，因为这种分(fen)类(lei)方法更(geng)有助(zhu)于他们对(dui)(dui)药物进(jin)行分(fen)析、预测，从而(er)在研发的过(guo)程中发掘出更(geng)多类(lei)似的药物。下(xia)文将(jiang)以结(jie)构(gou)形(xing)(xing)式(shi)(shi)的分(fen)类(lei)方法对(dui)(dui)微(wei)生(sheng)物药物进(jin)行简单的介绍，并陈述目前(qian)微(wei)生(sheng)物药物结(jie)合(he)合(he)成(cheng)生(sheng)物学技术的一些成(cheng)果(guo)。
氨(an)基(ji)(ji)糖(tang)苷(gan)类(lei)抗生素(su)由(you)氨(an)基(ji)(ji)环醇类(lei)化合物以配糖(tang)键的(de)(de)形式与一个或多个氨(an)基(ji)(ji)糖(tang)分子配合而(er)成，是曾(ceng)经治(zhi)疗(liao)(liao)细菌(jun)感(gan)染的(de)(de)一线(xian)临床药物，如治(zhi)疗(liao)(liao)由(you)革兰氏阴(yin)性(xing)(xing)菌(jun)所引发(fa)严重感(gan)染的(de)(de)庆大霉(mei)素(su)。庆大霉(mei)素(su)在(zai)人类(lei)与病源微生物的(de)(de)抗争中作出了巨大贡(gong)献，但随着普遍(bian)的(de)(de)使用(yong)，它的(de)(de)耳毒性(xing)(xing)和肾毒性(xing)(xing)等毒副作用(yong)也凸显出来，导致其(qi)逐渐被淘汰(tai)。但氨(an)基(ji)(ji)糖(tang)苷(gan)类(lei)抗生素(su)的(de)(de)研发(fa)进程并没有停下，在(zai)研究人员(yuan)的(de)(de)努力(li)下，更多的(de)(de)新型氨(an)基(ji)(ji)糖(tang)苷(gan)类(lei)抗生素(su)被不(bu)断地(di)开发(fa)出来，如Valienamine等。
图1 Valienamine天然多步(bu)合成途径及改造(zao)后的简化合成途径
（图源：合成生物学期刊）
Valienamine（C7N氨基环醇）是(shi)一(yi)种新型的氨基糖(tang)(tang)苷(gan)类抗生(sheng)素，可(ke)用于(yu)开发生(sheng)物(wu)活性的糖(tang)(tang)苷(gan)酶抑制剂(ji)，应(ying)用于(yu)2型糖(tang)(tang)尿病药物(wu)治疗(liao)领域(yu)，但是(shi)由于(yu)结(jie)构中(zhong)存在多手性中(zhong)心，因此对其进行(xing)化学全(quan)合成非常困(kun)难。冯(feng)雁、白林泉(quan)等[1]结合合成(cheng)(cheng)生(sheng)物学，利(li)用(yong)了(le)(le)基因(yin)重(zhong)组(zu)、蛋白质进化等技术，实现了(le)(le)一步法发酵(jiao)生(sheng)产valienamine，大大简(jian)化了(le)(le)常规生(sheng)产时的(de)多个合成(cheng)(cheng)步骤。这也(ye)证明，利(li)用(yong)合成(cheng)(cheng)生(sheng)物学的(de)理念和手段，可(ke)以将已有的(de)合成(cheng)(cheng)途径进行理性改(gai)造，从(cong)而(er)大幅提高药物效价。
核苷类抗生(sheng)(sheng)素应(ying)用(yong)领域(yu)广泛(fan)，在临床上(shang)(shang)用(yong)于治疗(liao)病(bing)毒感染性疾病(bing)，如喷司(si)他丁(ding)；在农业上(shang)(shang)用(yong)于生(sheng)(sheng)物(wu)防治植物(wu)病(bing)虫害(hai)，如多(duo)氧霉素等(deng)。核苷类抗生(sheng)(sheng)素的生(sheng)(sheng)物(wu)合成逻辑并不(bu)复(fu)(fu)杂，一般是(shi)通(tong)过简(jian)单的碱基模块构建复(fu)(fu)杂的分子，但(dan)在这个合成的过程中(zhong)会涉及到许多(duo)复(fu)(fu)杂的酶反应(ying)。
图2 嘌呤(ling)核苷类(lei)抗生素的靶向基因组挖掘
（图源：合成生物学期刊）
近年来，核(he)苷类抗生素(su)生物(wu)合成领域取得(de)了(le)多项突(tu)破，为通(tong)过合成生物(wu)学针(zhen)对(dui)性地(di)制造人工设计的核(he)苷类药物(wu)铺平了(le)道路，如陈文青等[2]近期报道了(le)一种靶向(xiang)基因组挖掘(jue)方(fang)法，寻找并表(biao)征了(le)部分嘌呤核苷抗生(sheng)素的生(sheng)物合(he)成途(tu)径，为(wei)合(he)理寻找嘌呤类抗生(sheng)素开辟了(le)新(xin)的途(tu)径。
核糖(tang)体(ti)肽(tai)(tai)是一大类(lei)具有高(gao)度结构(gou)多(duo)样性和多(duo)种(zhong)(zhong)生物(wu)活(huo)性的(de)天然产(chan)物(wu)，到目(mu)前为(wei)止已(yi)经发(fa)(fa)现了20多(duo)个(ge)不同的(de)核糖(tang)体(ti)肽(tai)(tai)家族，其中硫肽(tai)(tai)类(lei)抗生素(su)(su)是研究人员投入精(jing)力研发(fa)(fa)最多(duo)的(de)一类(lei)核糖(tang)体(ti)肽(tai)(tai)，如那西肽(tai)(tai)、硫链丝菌素(su)(su)、丝裂霉素(su)(su)等。丝裂霉素(su)(su)（Siomycin）是硫肽(tai)(tai)抗生素(su)(su)的(de)重要(yao)代表，可有效拮抗多(duo)种(zhong)(zhong)革兰(lan)氏阳性细菌，并易被用作动物(wu)抗菌剂使用。
图3 凸显了运用(yong)基因组挖(wa)掘和(he)合(he)成生物学技术探索核糖(tang)体肽的(de)潜力
（图源：合成生物学期刊）
刘文等[3]基于硫肽抗(kang)生(sheng)素与原核病原体的构(gou)效关(guan)系等合(he)(he)成生(sheng)物(wu)(wu)学信(xin)息，构(gou)建了(le)(le)一个新型的硫肽化合(he)(he)物(wu)(wu)组合(he)(he)合(he)(he)成平台(tai)，提出了(le)(le)利用(yong)喹啉酸(suan)及其类似物(wu)(wu)喂养工程菌以生(sheng)产(chan)硫肽抗(kang)生(sheng)素的思路，凸显了(le)(le)运(yun)用(yong)合(he)(he)成生(sheng)物(wu)(wu)学技术(shu)探索(suo)核糖(tang)体肽的潜(qian)力。
萜(tie)类(lei)是自然界中(zhong)最为丰富的(de)一类(lei)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)，是概(gai)括(kuo)所有异戊(wu)二烯的(de)聚合(he)物(wu)以(yi)及(ji)它们(men)衍生物(wu)的(de)总称，根据分(fen)子中(zhong)包括(kuo)异戊(wu)二烯单(dan)位(wei)的(de)数目将萜(tie)类(lei)可(ke)分(fen)为：单(dan)萜(tie)、倍(bei)半(ban)萜(tie)、二萜(tie)、倍(bei)半(ban)萜(tie)、三萜(tie)、四萜(tie)、多萜(tie)。抗疟(nve)疾药物(wu)青蒿(hao)素以(yi)及(ji)抗癌药物(wu)紫杉醇都(dou)属于萜(tie)类(lei)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)。时(shi)至今(jin)日，萜(tie)类(lei)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)生物(wu)合(he)成(cheng)的(de)技(ji)术虽然还不够(gou)成(cheng)熟，但也引(yin)起了(le)许(xu)多研究人员(yuan)的(de)研发热(re)情。
图(tu)4 酿酒酵母中(zhong)萜类化合物合成通路
（图源：合成生物学(xue)期刊(kan)）
刘天罡等[4]通(tong)过(guo)对萜类(lei)(lei)化合(he)(he)物(wu) “定向合(he)(he)成(cheng)(cheng)代谢”的(de)(de)深刻理解(jie)，构(gou)建了一个含有3个不(bu)同(tong)模(mo)(mo)块（底物(wu)供给(ji)模(mo)(mo)块、不(bu)同(tong)异戊(wu)二烯前体合(he)(he)成(cheng)(cheng)模(mo)(mo)块、萜类(lei)(lei)合(he)(he)酶(mei)模(mo)(mo)块）的(de)(de)萜类(lei)(lei)化合(he)(he)物(wu)组(zu)合(he)(he)生(sheng)物(wu)合(he)(he)成(cheng)(cheng)平(ping)台，研(yan)究不(bu)同(tong)模(mo)(mo)块的(de)(de)生(sheng)物(wu)合(he)(he)成(cheng)(cheng)萜类(lei)(lei)化合(he)(he)物(wu)的(de)(de)能力。在此(ci)基(ji)(ji)础上，刘天(tian)罡等以基(ji)(ji)因重组(zu)改造(zao)过(guo)的(de)(de)酿酒(jiu)酵母为工(gong)程菌、葡萄糖为原料，生(sheng)产了部分新型的(de)(de)倍半萜类(lei)(lei)化合(he)(he)物(wu)，彰显了生(sheng)物(wu)合(he)(he)成(cheng)(cheng)萜类(lei)(lei)化合(he)(he)物(wu)较(jiao)好的(de)(de)前景(jing)。
聚酮化(hua)(hua)合物是一类由生物体产(chan)(chan)生的(de)(de)代(dai)谢产(chan)(chan)物，其(qi)中具有重要药用价(jia)值的(de)(de)有阿维菌(jun)素、土(tu)霉素、红(hong)霉素等，它们多为放线菌(jun)的(de)(de)次级代(dai)谢产(chan)(chan)物，主(zhu)要在菌(jun)体生长的(de)(de)稳定期产(chan)(chan)生，但(dan)聚酮化(hua)(hua)合物的(de)(de)发(fa)酵(jiao)产(chan)(chan)量却(que)并不(bu)理想。在研究人员的(de)(de)不(bu)断努力下(xia)，聚酮化(hua)(hua)合物的(de)(de)生产(chan)(chan)方法也得到了一定的(de)(de)改进(jin)。目前提高聚酮化合物发酵产量的方法多为改变前体供应代谢流。以红霉素为例，红霉素的生物合成通常是以丙酰辅酶A为直接前体，但丙酰辅酶A的过量供应会导致高丙酰化引起的反馈抑制，从而影响红霉素的发酵，而叶邦策等(deng)[5]开发了(le)一(yi)种能(neng)解(jie)除(chu)丙(bing)酰(xian)基转移酶引起的(de)(de)反馈抑制来提高(gao)细(xi)胞中丙(bing)酰(xian)辅酶A供应(ying)的(de)(de)策略，结果显(xian)示，基因工程菌株中红(hong)霉素产(chan)(chan)(chan)量比工业高(gao)产(chan)(chan)(chan)菌株Ab高(gao)出22%。改变前体供应(ying)代谢流方法的(de)(de)发现提供了(le)一(yi)定(ding)的(de)(de)在(zai)生(sheng)产(chan)(chan)(chan)过程中提高(gao)产(chan)(chan)(chan)物产(chan)(chan)(chan)量的(de)(de)策略。
有人说(shuo)，21世纪是(shi)(shi)生物(wu)工程的(de)(de)世纪，这(zhei)句话虽有些以偏概全，但也(ye)不(bu)可(ke)否认(ren)生物(wu)技术及(ji)其衍生产(chan)品正在(zai)逐步(bu)(bu)走入大众的(de)(de)视野中(zhong)，微生物(wu)药物(wu)也(ye)是(shi)(shi)如此(ci)(ci)，从(cong)以往(wang)单一的(de)(de)抗(kang)生素(su)到(dao)现今多种多样的(de)(de)治疗药物(wu)，我们都能看(kan)到(dao)它们强大的(de)(de)生物(wu)活性(xing)、药理作(zuo)用(yong)，这(zhei)说(shuo)明了微生物(wu)药物(wu)的(de)(de)应用(yong)前景十分美好，但我们也(ye)不(bu)能因此(ci)(ci)止步(bu)(bu)不(bu)前，而是(shi)(shi)应该(gai)继续发(fa)掘更多的(de)(de)东西，并(bing)结合合成生物(wu)学等相关理论(lun)、技术，以此(ci)(ci)推动生物(wu)领域的(de)(de)进(jin)步(bu)(bu)。
参考资(zi)料：
[1] CUI Li, ZHU Ying, GUAN Xiaoqing, et al.Denovo biosynthesis of β-valienamine in engineered streptomyces hygroscopicus5008[J]. ACS Synthetic Biology, 2016, 5 (1): 15-20.
[2] XU Gudan, KONG Liyuan, GONG Rong, etal.Coordinated Biosynthesis of the Purine Nucleoside Antibiotics Aristeromycinand Coformycin in Actinomycetes[J]. Appl Environ Microbiol, 2018, 84 (22):e01860-18.
[3] WANG Jian, LIN Zhi, BAI Xuebing, etal.Optimal design of thiostrepton-derived thiopeptide antibiotics and theirpotential application against oral pathogens[J]. Organic Chemistry Frontiers,2019, 6 (8): 1194-1199.
[4] BIAN Guangkai, HOU Anwei, YUAN Yujie,et al.Metabolic Engineering-Based Rapid Characterization of a SesquiterpeneCyclase and the Skeletons of Fusariumdiene and Fusagramineol from Fusariumgraminearum[J]. Organic Letters, 2018, 20 (6): 1626-1629.
[5] YOU Di, WANG Miaomiao, YIN Bincheng, etal.Precursor Supply for Erythromycin Biosynthesis: Engineering of PropionateAssimilation Pathway Based on Propionylation Modification[J]. ACS SyntheticBiology, 2019, 8 (2): 371-380.
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