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目前，天(tian)然产(chan)物类药物的(de)(de)销售额已占全(quan)球医(yi)药销售总额的(de)(de)30%，而且还以(yi)每年15%的(de)(de)速(su)度增(zeng)长，在这(zhei)样的(de)(de)趋势(shi)下(xia)，传统的(de)(de)种植业提取天(tian)然产(chan)物已经难以(yi)满足社会发(fa)展需(xu)求。此(ci)(ci)外，多数(shu)天(tian)然产(chan)物结构复杂，利用化(hua)学合(he)成(cheng)途径繁琐，得(de)率低、能耗高、污染重，难以(yi)实现环境(jing)友好的(de)(de)规模(mo)化(hua)生(sheng)产(chan)。因此(ci)(ci)，借助合(he)成(cheng)生(sheng)物学，构建合(he)理的(de)(de)合(he)成(cheng)途径及菌种生(sheng)产(chan)天(tian)然产(chan)物为其(qi)产(chan)业长久(jiu)发(fa)展提供(gong)了新的(de)(de)思路。
天然产物(wu)(wu)(wu)(wu)一般指(zhi)分(fen)子量小(xiao)于(yu)2000Da的(de)代谢物(wu)(wu)(wu)(wu)，广泛存在于(yu)动物(wu)(wu)(wu)(wu)、植物(wu)(wu)(wu)(wu)、微(wei)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)等各(ge)种生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)中(zhong)，一直是(shi)合成生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)学的(de)研究(jiu)热点。通过合成生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)学的(de)思(si)路与技术(shu)，在微(wei)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)细(xi)胞中(zhong)快速、高效地获得天然产物(wu)(wu)(wu)(wu)，不(bu)仅大大降低了生(sheng)产成本，也为(wei)保(bao)护(hu)珍稀动植物(wu)(wu)(wu)(wu)资源、药(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)开发提供了新(xin)的(de)途径(jing)。哈佛大学医学院教(jiao)授(shou)Seyedsayamdost和Clardy将天然产物(wu)(wu)(wu)(wu)与合成生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)学的(de)结(jie)合研究(jiu)划分(fen)为(wei)3个(ge)主要领(ling)域：(ⅰ) 对已知产物的研究。在青蒿素或香草酸的药物中，目标化合物的化学成分及其生物合成途径是众所周知的，代谢工程的主要目标是改进生产，而且往往是在比天然药物更容易控制的宿主体内进行。(ⅱ) 对存在的未知化合物的研究。未知化合物的存在很容易从细菌基因组的分析中推断出来，但尚未被发现；在这些情况下，合成生物学的贡献主要是唤醒隐秘代谢物的生物合成，促进它们的化学和功能表征，并最终利用已知的方法实现其过量生产。(ⅲ) 筛选“未知的未知”。大量基于当前基因组的发现方法还不能被发现的属于新的化学类别的分子。微(wei)生(sheng)物(wu)系统工程用于提高天(tian)然产(chan)物(wu)的生(sheng)产(chan)是合成(cheng)生(sheng)物(wu)学方(fang)法最有效(xiao)和最普(pu)遍(bian)的应用之一，主要(yao)包括三个要(yao)素(su)：(ⅰ) 挖掘与优化特征元件。除启动子、终止子等主要控制基因表达的基因元件外，鉴定和优化植物天然产物生物合成途径中的关键基因元件是应用合成生物学技术革新天然产物生产方式的核心和源头。(ⅱ) 优化生物合成途径。利用基因元件在宿主细胞中进行异源生物合成途径的重建，一般需要考虑多种影响途径合成效率的因素，如物质和能量的平衡、异源代谢产物对宿主细胞生理性能的影响（毒性）、异源代谢产物、功能酶、生物途径及宿主细胞之间的兼容性等多个方面。(ⅲ) 提升细胞工厂性能。细胞工厂综合效率的提高受很多因素影响，包括高效的原料利用率、产物的储存能力、优秀的发酵性能等多个方面。基于合(he)成生(sheng)(sheng)物(wu)学(xue)的(de)原(yuan)理，设(she)计和(he)创(chuang)建人工合(he)成细胞发(fa)酵生(sheng)(sheng)产(chan)植物(wu)天然(ran)产(chan)物(wu)，既能有(you)效控(kong)制原(yuan)料供给，又能保护自然(ran)资源(yuan)及环境，其作为(wei)一种绿色(se)高效的(de)新型生(sheng)(sheng)产(chan)模式(shi)已被科学(xue)界(jie)及工业界(jie)认(ren)可(ke)。近年来，随着合(he)成生(sheng)(sheng)物(wu)学(xue)的(de)飞速发(fa)展，微生(sheng)(sheng)物(wu)合(he)成植物(wu)源(yuan)天然(ran)产(chan)物(wu)的(de)种类不断(duan)增(zeng)多，产(chan)量(liang)也在逐年攀(pan)升。
近年来，全球研究人员在植物天然产物的合成生物学领域取得了多项成果，成功创建了萜类化合物和苯丙素类等植物天然产物的人工合成，萜类化合物之一的青蒿素就是成功的典范。青蒿素是目前最有效的抗疟疾药物之一，然而通过植物提取得到青蒿素的产量较少，难以普及使用。加(jia)州大学伯克利(li)分校(xiao)Jay Keasling教授团队通过十多年努力，花费超过5000 万美元，终于将青蒿素的生物合成工艺工业化，实现了规模化量产。▲ 黄花(hua)青蒿及其提取出的青蒿素
(图源：网络)
抗癌药物(wu)紫杉(shan)醇是备受关注的(de)(de)另(ling)一个重要(yao)案例，将(jiang)设计改造的(de)(de)紫杉(shan)二烯(xi)合成酶导(dao)入大肠杆菌(jun)(jun)中(zhong)，并对(dui)功能模块(kuai)进(jin)行精确调(diao)控(kong)，获得生产(chan)(chan)紫杉(shan)醇前(qian)体化合物(wu)-紫杉(shan)二烯(xi)的(de)(de)菌(jun)(jun)种，产(chan)(chan)量(liang)比以(yi)前(qian)报道(dao)的(de)(de)提高(gao)了(le)万(wan)倍以(yi)上。
▲ 红豆杉(shan)及其提取出的(de)紫杉(shan)醇
(图(tu)源(yuan)：网络(luo))
在镇(zhen)痛药(yao)物(wu)的(de)生产(chan)方面(mian)，通过(guo)利用改造的(de)酵(jiao)(jiao)母(mu)从(cong)糖中(zhong)直接生产(chan)阿片类(lei)化合(he)物(wu)的(de)蒂巴(ba)因和(he)氢可酮以及那可丁(ding)的(de)方法，整个过(guo)程(cheng)大约只需3-5 天，可显(xian)著(zhu)地(di)缩短其生产(chan)周期；在俗(su)称“脑黄金”的(de)DHA长链(lian)脂(zhi)肪(fang)酸生产(chan)方面(mian)，在产(chan)油酵(jiao)(jiao)母(mu)解脂(zhi)耶氏酵(jiao)(jiao)母(mu)中(zhong)设计和(he)构建了人工不饱和(he)脂(zhi)肪(fang)酸（PUFA）生物(wu)合(he)成基(ji)因簇，最终在磷酸盐限制条(tiao)件下，营(ying)养筛选可使PUFA产(chan)量(liang)大大增强，在已报道PUFA生产(chan)的(de)解脂(zhi)耶氏酵(jiao)(jiao)母(mu)菌株(zhu)中(zhong)，该研究所(suo)获(huo)得(de)总脂(zhi)肪(fang)酸中(zhong)DHA（16.8％）含量(liang)最高。研究(jiu)人员(yuan)通过将(jiang)大麻素前体(ti)大麻萜(tie)酚(fen)酸（CBGA）合(he)(he)(he)成(cheng)途(tu)径导入酵母细胞，并(bing)通过替换植物(wu)(wu)来源(yuan)的异戊二(er)烯(xi)转移酶成(cheng)功(gong)实现(xian)CBGA 工程微生物(wu)(wu)体(ti)内合(he)(he)(he)成(cheng)的突(tu)破(po)，借助合(he)(he)(he)成(cheng)生物(wu)(wu)学通过使用发酵罐合(he)(he)(he)成(cheng)出需要经过人工6 个(ge)(ge)月才能种植提取出来的大麻素，这又是合(he)(he)(he)成(cheng)生物(wu)(wu)制(zhi)造领域(yu)的一个(ge)(ge)突(tu)破(po)性进展。我国在植物天(tian)然产(chan)物生物制造方面已经(jing)取得了(le)众(zhong)多进展。人参(can)皂苷是是一种(zhong)固醇类化(hua)合(he)物，被视(shi)为是人参(can)中的(de)(de)(de)活(huo)性(xing)成分，具有抗(kang)肿(zhong)瘤等(deng)功能(neng)。目前(qian)人工栽培(pei)人参(can)、西洋参(can)生产(chan)的(de)(de)(de)人参(can)皂苷类化(hua)合(he)物产(chan)量已经(jing)远不能(neng)满足社会的(de)(de)(de)需(xu)求，亟待(dai)需(xu)要提供新的(de)(de)(de)资源途(tu)径。▲ 人参(can)、人参(can)提取物及其下游产品
(图源：网络)
通过在(zai)酿酒酵母(mu)中构(gou)建(jian)原(yuan)(yuan)(yuan)人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)二醇的(de)(de)全新生物合成(cheng)(cheng)途(tu)径，结合关(guan)键(jian)基(ji)因的(de)(de)表达活性(xing)改造提升及(ji)双相(xiang)发(fa)酵工(gong)艺优化，原(yuan)(yuan)(yuan)人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)二醇的(de)(de)产量提高到1 g/L；随后，获得了能(neng)同时合成(cheng)(cheng)齐墩果(guo)酸、原(yuan)(yuan)(yuan)人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)二醇和(he)原(yuan)(yuan)(yuan)人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)三醇3 种(zhong)人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)基(ji)本皂苷(gan)元的(de)(de)第一代“人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)酵母(mu)”。通过分(fen)子(zi)工(gong)程、过表达关(guan)键(jian)酶(mei)基(ji)因、定(ding)向进化等工(gong)程策略构(gou)建(jian)人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)皂苷(gan)酵母(mu)细胞，提升前体物碳供应(ying)、目标(biao)产物转化率，最终可(ke)实现摇瓶179.3 mg/L及(ji)批式(shi)添加发(fa)酵2.25 g/L 的(de)(de)历(li)史突破，一千平米(mi)车间里“人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)酵母(mu)”生产人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)皂苷(gan)的(de)(de)能(neng)力(li)相(xiang)当于十万亩人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)种(zhong)植(zhi)，成(cheng)(cheng)本是人(ren)(ren)(ren)参(can)(can)种(zhong)植(zhi)提取的(de)(de)四分(fen)之(zhi)一。其他天然(ran)产物(wu)如β-胡(hu)萝卜(bu)素、番茄红素、天麻素、红景天苷等在合成生物(wu)制造方面也取得了(le)巨大的进展，这(zhei)样(yang)的发展趋势必(bi)将颠覆传统种植提取模式。唯(wei)铂(bo)莱(lai)以合(he)成生物(wu)学研(yan)究为基础，依托中美两国(guo)团(tuan)队，整合(he)中美两国(guo)在技(ji)(ji)术研(yan)发、信息资(zi)源、市场资(zi)源和产(chan)业资(zi)源等方面优(you)势，充分利用基因(yin)工(gong)程(cheng)、酶工(gong)程(cheng)、代(dai)谢工(gong)程(cheng)、发酵工(gong)程(cheng)、AI技(ji)(ji)术、大数据等创新技(ji)(ji)术，实现(xian)了多(duo)个(ge)系(xi)列产(chan)品的规模化生产(chan)和销(xiao)售(shou)，如(ru)羟基酪醇、咖啡酸、烟(yan)酰胺、γ-氨基丁酸、原儿茶酸等，被广泛应用于医药、半导(dao)体材(cai)料、食品材(cai)料、日化、纺织、农业保健品等多(duo)个(ge)领(ling)(ling)域，致力于成为绿色生物(wu)智造领(ling)(ling)导(dao)者，引领(ling)(ling)行(xing)业变革。
参(can)考资料：
1、严伟,信(xin)丰学(xue),董维(wei)亮,等. 合成生(sheng)(sheng)物(wu)学(xue)及其研究进展[J]. 生(sheng)(sheng)物(wu)学(xue)杂志, 2020(5).2、王清(qing),陈(chen)依军. 天然产物(wu)成药性的合成生物(wu)学改良[J]. 合成生物(wu)学, 2020, v.1(05):85-94.3、王(wang)伟, 李韶静(jing), 朱天(tian)慧,等. 天(tian)然药物化学史话:天(tian)然产物的(de)生物合(he)成[J]. 中(zhong)草药,2018, v.49;No.625(14):6-20.4、匡(kuang)雪君, 邹丽秋, 孙超,等(deng). 天然产(chan)物合成(cheng)生物学体系的(de)优化策略[J]. 生物技术通报, 2017(1).（文章内(nei)容整理自上(shang)述参(can)考(kao)资(zi)料，同时(shi)对(dui)其内(nei)容进行了一定的简(jian)化、补充，若有不(bu)足之处(chu)，欢迎指正）
