今(jin)年诺贝尔化学奖一半颁给弗兰西斯·阿诺德，奖励她实(shi)现了酶的定向进化；另一半颁发给乔(qiao)治(zhi)·史密斯和格里高利·温特，奖励他们实现了多肽和抗体(ti)的噬(shi)菌体(ti)呈(cheng)现技术。

生物的多样(yang)性展现了进化的力量。2018年诺贝(bei)尔化学奖得(de)主们掌控了(le)进(jin)化，并(bing)用它谋求对人(ren)类的最大利益(yi)。通(tong)过定向进化生(sheng)产的(de)酶(mei)现用(yong)来(lai)制造从生(sheng)物燃(ran)料到药品的(de)一(yi)切。采用(yong)噬菌体(ti)呈(cheng)现技(ji)术进化出(chu)的抗体(ti)(ti)可以(yi)对抗自体(ti)(ti)免(mian)疫疾病，甚至治愈转移癌。

研(yan)究背景

      自从大约37亿(yi)年前最初的(de)生(sheng)命诞(dan)生(sheng)起，不(bu)同的(de)生(sheng)命体填满了(le)地球上几乎所(suo)有缝隙。生(sheng)命遍(bian)布温泉、深海(hai)和干旱沙漠，这都是因(yin)为进化解(jie)决了(le)许(xu)多(duo)化学问题。作为生命(ming)的化学工具，蛋白质经过优化、改变(bian)和更新，从而(er)创造出惊(jing)人的多(duo)样性。

      今年的诺贝(bei)尔化学奖得主受到进(jin)化力量(liang)的(de)启发，利用(yong)了同(tong)样的(de)原理——遗传变异和选(xuan)择(ze)——研发出能够(gou)解决人类化学问题的蛋白质。

  其中(zhong)一半被授予弗兰(lan)西斯·阿诺德。1993年，她第一次进行了(le)酶（也即(ji)催(cui)化化学反应的蛋白(bai)质(zhi)）的定向进化。后来她所改良的方法，如今(jin)已经日(ri)常(chang)用于(yu)新催(cui)化剂的开(kai)发(fa)。通过Arnold教授精简后生产(chan)的酶可以用来以更(geng)环保的方式制(zhi)造化学物质，比如药物(wu)，还能生产(chan)可再生的燃料，让交(jiao)通(tong)运输更加绿(lv)色(se)环保。

Frances H. Arnold简介

        Frances H. Arnold教授是2018年诺贝(bei)尔(er)化学奖的获(huo)奖人之一，也是继(ji)昨日(ri)唐娜·斯特里克兰（Donna Stricklan）获(huo)得诺贝(bei)尔(er)物理学奖之后，又一位女性科学家收获(huo)诺奖。

     弗朗西丝(si)?阿诺德(de)出生(sheng)于1956年(nian)7月(yue)25日(ri)，她(ta)(ta)是美国一位(wei)(wei)科学(xue)(xue)家和(he)工(gong)程师。她(ta)(ta)开创(chuang)了定向(xiang)进化(hua)方法，用于制作有用的(de)生(sheng)物系统，包括(kuo)：酶(mei)、代谢途径(jing)、遗传调(diao)节回路(lu)和(he)有机(ji)体。1979年(nian)，她(ta)(ta)在(zai)普(pu)林(lin)斯顿大学(xue)(xue)获(huo)得(de)(de)了机(ji)械(xie)和(he)航空(kong)航天工(gong)程学(xue)(xue)士学(xue)(xue)位(wei)(wei)，并获(huo)得(de)(de)了加州(zhou)大学(xue)(xue)伯克利分校化(hua)学(xue)(xue)工(gong)程博士学(xue)(xue)位(wei)(wei)。在(zai)1986年(nian)来到加州(zhou)理工(gong)学(xue)(xue)院之前，她(ta)(ta)取得(de)(de)了生(sheng)物物理化(hua)学(xue)(xue)博士后(hou)学(xue)(xue)位(wei)(wei)。

　　阿诺德(de)在(zai)加州理工学院的研究领域是绿色化学和(he)(he)替代(dai)能(neng)源，其(qi)中(zhong)包括：开(kai)发高活(huo)性酶（纤维素分解和(he)(he)生(sheng)物合成酶）和(he)(he)微生(sheng)物，将可再(zai)生(sheng)生(sheng)物质转化为(wei)燃料和(he)(he)化学物质。2016年，她(ta)成为获得“千禧技术奖(jiang)”的首位女性(xing)。

深(shen)度(du)解读：驯服进化(hua)的力(li)量

在我们生活的(de)地(di)球上，有一支名(ming)为“进(jin)化”的(de)强(qiang)(qiang)大力(li)量。自37亿年(nian)前地球上出(chu)现(xian)首批生(sheng)(sheng)命(ming)以(yi)来，几乎每(mei)寸地表中都填(tian)满了不断对环境做出(chu)适应的(de)生(sheng)(sheng)命(ming)体(ti)(ti)：比如生(sheng)(sheng)长在贫(pin)瘠(ji)山脊上的(de)地衣，在热泉中顽(wan)强(qiang)(qiang)生(sheng)(sheng)存的(de)藻(zao)类，干(gan)燥沙漠(mo)中浑身披甲的(de)爬行动物(wu)，以(yi)及(ji)在黑暗(an)的(de)深海中闪闪发光的(de)水(shui)母。

我(wo)(wo)们(men)(men)(men)在(zai)生(sheng)物(wu)课上(shang)都(dou)学过(guo)这些生(sheng)物(wu)，但现在(zai)让我(wo)(wo)们(men)(men)(men)转(zhuan)变一(yi)下(xia)视角，从化(hua)(hua)学家的(de)(de)角度看(kan)待它们(men)(men)(men)。地球上(shang)的(de)(de)生(sheng)物(wu)之所以(yi)能(neng)存活下(xia)去，是因(yin)为(wei)进化(hua)(hua)帮它们(men)(men)(men)解决了无(wu)数复杂的(de)(de)化(hua)(hua)学问题(ti)。所有生(sheng)物(wu)都(dou)能(neng)从周边环境(jing)中提取可(ke)(ke)用(yong)的(de)(de)物(wu)质和能(neng)量，用(yong)它们(men)(men)(men)合成(cheng)自己所需的(de)(de)独特化(hua)(hua)学成(cheng)分。鱼的(de)(de)血液中含有防冻蛋白质，因(yin)此它们(men)(men)(men)在(zai)极地冰(bing)洋中也能(neng)畅游无(wu)阻；贝(bei)类能(neng)分泌一(yi)种水下(xia)分子(zi)胶，因(yin)此可(ke)(ke)以(yi)牢(lao)牢(lao)粘附在(zai)岩石上(shang)。

这些化(hua)学(xue)反应(ying)的(de)(de)绝妙之处在于(yu)，它们已经被编(bian)写(xie)进了(le)我(wo)们的(de)(de)基因(yin)中，能够代(dai)代(dai)相(xiang)传、不断演(yan)变。基因(yin)如果发生(sheng)了(le)一点儿意外变化(hua)，就会改变这种化(hua)学(xue)反应(ying)。有时这会削弱生(sheng)物体(ti)的(de)(de)生(sheng)存能力，有时则(ze)会让该(gai)生(sheng)物变得(de)更加强(qiang)大。随着新(xin)的(de)(de)化(hua)学(xue)反应(ying)逐渐出现，地球(qiu)上的(de)(de)生(sheng)命也变得(de)愈(yu)加复杂(za)。

酶定(ding)向进化(hua)的基(ji)本原理。经过几(ji)个周期(qi)的定(ding)向进化(hua)之后，一种酶可(ke)能会有(you)几(ji)千倍的效(xiao)果。1、随(sui)机突变(bian)是(shi)随(sui)机引入(ru)基(ji)因的(de)，这(zhei)种(zhong)(zhong)酶最终会被(bei)改(gai)变(bian)；2、这(zhei)些基(ji)因被(bei)插(cha)入(ru)细菌之中，细菌将它们作为模板，随(sui)机性制(zhi)造突变(bian)酶；3、这(zhei)种(zhong)(zhong)改(gai)变(bian)的(de)酶物(wu)质已(yi)被(bei)测试，它们在催化(hua)所需(xu)化(hua)学(xue)反应方面十分有效(xiao)。

      受益于这(zhei)些进化过(guo)程，有三个人竟然(ran)复杂到自己(ji)掌(zhang)握了(le)控制进化过(guo)程的能力。2018年诺贝(bei)尔化学(xue)奖颁给了弗(fu)朗西丝·阿诺德、乔治·史密斯(si)和格(ge)雷(lei)戈里·温特(te)爵(jue)士(shi)三人，因为他们使化学(xue)界发(fa)生了革命性变化，并(bing)通过定(ding)向进(jin)化技术促进(jin)了新药(yao)的研发(fa)。首先来介(jie)绍一下酶工程领域(yu)的明星：弗(fu)朗西丝·阿诺德。

酶——生命最(zui)强大(da)的(de)化学工具

早在1979年(nian)、弗朗西丝(si)·阿诺(nuo)德还是(shi)一名刚毕业的(de)机械与航(hang)空航(hang)天工程师时，她(ta)就(jiu)(jiu)已经有了(le)(le)一套明(ming)确(que)的(de)规划，希(xi)望通过新技术的(de)研发(fa)造福人类。美国当时决定，到2000年(nian)前(qian)，20%的(de)能(neng)源(yuan)都要由(you)可再生(sheng)能(neng)源(yuan)提(ti)供。于是(shi)阿诺(nuo)德也参与了(le)(le)太阳能(neng)的(de)研究。但到了(le)(le)1981年(nian)总统大选之(zhi)后，该行(xing)业的(de)前(qian)景预期发(fa)生(sheng)了(le)(le)巨变，因此(ci)阿诺(nuo)德将(jiang)研究重(zhong)点转向了(le)(le)新兴的(de)DNA技术。她(ta)对(dui)此(ci)表示(shi)：“要想(xiang)以全新的(de)方式制造我们日常所(suo)需的(de)材料与化学物质(zhi)，就(jiu)(jiu)需要重(zhong)新改写生(sheng)命编码(ma)。”

她(ta)(ta)并未打算采用传统(tong)化(hua)学(xue)方(fang)法生(sheng)产药物(wu)、塑料和(he)其它化(hua)学(xue)物(wu)质(zhi)，因为(wei)这些方(fang)法往(wang)(wang)往(wang)(wang)要用到强效溶(rong)剂、重金属和(he)腐蚀性酸。相反，她(ta)(ta)决定利(li)用生(sheng)命的(de)化(hua)学(xue)工具——酶。酶能(neng)(neng)(neng)够(gou)催(cui)化生(sheng)物(wu)体内(nei)的化学(xue)反应。假如阿诺德能(neng)(neng)(neng)掌握制(zhi)造新酶的方法，就能(neng)(neng)(neng)根本性地改变化学(xue)界。

人类思维的局限性

弗朗西丝·阿诺德一(yi)开始(shi)像其他很多(duo)80年代末的(de)科学(xue)家一(yi)样(yang)，试图通过重新搭(da)建(jian)酶的(de)结(jie)构(gou)来赋予它们新的(de)性质。但(dan)酶的(de)分子(zi)结(jie)构(gou)极为复(fu)杂，由20种(zhong)(zhong)不同(tong)的(de)氨基酸分子(zi)构(gou)成，且联(lian)结(jie)方(fang)式可能(neng)多(duo)达无限种(zhong)(zhong)。单个(ge)酶中可能(neng)包(bao)含(han)数千个(ge)氨基酸分子(zi)，它们相互联(lian)结(jie)成一(yi)条长链，再折(zhe)叠成空间(jian)三维(wei)结(jie)构(gou)。催化特(te)定化学(xue)反(fan)应所需(xu)的(de)环(huan)境就是在这些结(jie)构(gou)中产(chan)生的(de)。

即(ji)使(shi)利(li)用目前的化(hua)学(xue)知识(shi)和(he)(he)计算机，也很难通过逻辑破解和(he)(he)重建这些极为(wei)复(fu)杂的分(fen)子(zi)结构。因此在90年(nian)代初，弗朗西丝(si)·阿诺德面对大自(zi)然的强大力量(liang)，选择了放弃。用她(ta)的话来说(shuo)，这种方法(fa)“显得有些不自(zi)量(liang)力”。她(ta)决定在大自(zi)然优化化学反应的方法(fa)——进化中寻求灵感。

阿诺(nuo)德开(kai)始(shi)研究进化

她花了几年时间，试图改变一(yi)种名叫“枯(ku)草杆菌蛋白(bai)酶(mei)”的酶(mei)，让(rang)(rang)它能够在有机溶剂“亚甲基甲硫胺(an)（DMF）”、而(er)非水基溶剂中催化化学反应。她(ta)先让(rang)(rang)这(zhei)种酶(mei)的遗传编码发(fa)生(sheng)随机变(bian)异，再(zai)把(ba)这(zhei)些变(bian)异基因引入到细菌中，这(zhei)样(yang)就培育出了数千(qian)种枯(ku)草杆菌蛋白(bai)酶(mei)的变(bian)种。

     接下来的挑战是，从(cong)这么多变种中(zhong)找(zhao)出在有机溶剂中(zhong)催(cui)化效果最(zui)好的一种。在进化中(zhong)，我们(men)会说适(shi)者生存；而在定向进化中(zhong)，我们(men)把这一阶段叫做“选择(ze)”。

      弗朗(lang)西丝·阿(a)诺德(de)利用了枯草(cao)杆菌(jun)蛋白(bai)酶(mei)能够分解(jie)酪(lao)蛋白(bai)的(de)(de)性(xing)质。她先是选出(chu)了在含有35%亚甲基甲硫胺的(de)(de)溶(rong)液中分解(jie)酪(lao)蛋白(bai)效果(guo)最好的(de)(de)枯草(cao)杆菌(jun)蛋白(bai)酶(mei)变种，然后(hou)再让这种蛋白(bai)酶(mei)基因发生(sheng)一(yi)轮随机变异，从(cong)而培育出(chu)了在亚甲基甲硫胺溶(rong)液中效果(guo)更好的(de)(de)新变种。

      在第(di)三代枯草杆菌蛋(dan)白酶中，她找到了一种效(xiao)果胜过(guo)原始(shi)蛋(dan)白酶256倍的(de)变(bian)种(zhong)。该变(bian)种(zhong)中含有十多(duo)种(zhong)不(bu)同的(de)基因变(bian)异(yi)，而这些(xie)变(bian)异(yi)的(de)效果都是无法提前预(yu)料的(de)。

      弗朗西丝·阿诺德(de)通(tong)过这项研究展示了利用概率(lv)和定向进(jin)化(hua)培育(yu)新酶的效(xiao)果。这是人类朝掌(zhang)握(wo)进(jin)化(hua)迈(mai)出的第一步、也是最具(ju)决定性(xing)的一步。

       下一步(bu)研(yan)究由(you)2013年逝世的荷兰研究者和企业(ye)家(jia)威勒姆·斯坦莫（Willem P。C。Stemmer）做出。他为酶(mei)的定向进化引入了一个(ge)新维度：在试管中展开基因配对(dui)。

配对——为了更稳定的进化(hua)

      自然进化的前提之(zhi)一是，来自不同(tong)生(sheng)物体的基(ji)因(yin)要(yao)通过交配(pei)或传(chuan)粉相互混合(he)(he)。这样一来，有(you)益于生(sheng)物的性(xing)质就(jiu)可(ke)以相互结合(he)(he)，使生(sheng)物更加强大(da)。与(yu)此同(tong)时，对生(sheng)物无益的基(ji)因(yin)变异则会在代(dai)代(dai)相传(chuan)的过程(cheng)中逐渐消失。

      威勒姆·斯坦莫利用了DNA改(gai)组技术，相当于在(zai)试管中进行(xing)基因(yin)配对。1994年(nian)，他证明了可以将同一基因(yin)的不(bu)同版(ban)本切成若干小片段，然后在(zai)DNA技术工具的帮助下，将这些(xie)小片段整(zheng)合成一段完整(zheng)的基因(yin)。

      经过几(ji)轮DNA改组之后，威勒姆·斯坦(tan)莫已经(jing)使酶发生了(le)巨(ju)大变(bian)化(hua)，大大增强(qiang)了(le)酶的(de)效果。这(zhei)说明基(ji)因重组技(ji)术可以(yi)进一步提(ti)高酶进化(hua)的(de)效率。

新型(xing)酶可(ke)生(sheng)产可(ke)持续的生(sheng)物燃料

       DNA工具(ju)自90年代(dai)以来一直在(zai)不断改良(liang)，定(ding)(ding)向进(jin)化方(fang)法(fa)也比(bi)从前(qian)多(duo)了几倍。弗朗西丝·阿诺德一直走(zou)在(zai)这些发(fa)展的(de)(de)前(qian)列。她所在(zai)实验室中制(zhi)(zhi)造的(de)(de)酶甚(shen)至(zhi)能够催化自然界中不存在(zai)的(de)(de)化学(xue)反应(ying)，从而制(zhi)(zhi)造出全新的(de)(de)材料。经她“量身(shen)定(ding)(ding)做”的(de)(de)酶已经成(cheng)为了多(duo)种物质的(de)(de)重(zhong)要生产工具(ju)，如药物生产等。利用(yong)这些酶，化学(xue)反应(ying)速度(du)得以大大提高，副产物也明显(xian)减少，在(zai)有些情况(kuang)下，还能杜(du)绝传统化学(xue)反应(ying)中重(zhong)金属的(de)(de)使用(yong)，因此显(xian)著减小(xiao)了对(dui)环境的(de)(de)影响(xiang)。

事(shi)情总会不断(duan)循环，弗(fu)朗西丝(si)·阿(a)(a)诺德如今又(you)开始了(le)(le)对可再(zai)生能(neng)源生产的(de)研(yan)(yan)究(jiu)。她(ta)(ta)的(de)研(yan)(yan)究(jiu)团队研(yan)(yan)发(fa)(fa)了(le)(le)几种酶(mei)，能(neng)够把(ba)简单的(de)糖类转化成异丁醇。这(zhei)种物质(zhi)富含能(neng)量，可用(yong)于生产生物燃料和环(huan)保塑料。他们的(de)长期目(mu)标(biao)之(zhi)一是，通(tong)过生产更环(huan)保的(de)燃料，打造更有利于环(huan)境的(de)交通(tong)运输行业。借阿(a)(a)诺德研(yan)(yan)发(fa)(fa)的(de)酶(mei)制造的(de)其它(ta)燃料还可用(yong)在(zai)小(xiao)汽车和航(hang)天飞(fei)机上(shang)。由此看来，她(ta)(ta)研(yan)(yan)发(fa)(fa)的(de)酶(mei)对更加绿色环(huan)保的(de)世界做(zuo)出了(le)(le)卓越贡(gong)献。

驯服进化(hua)的力(li)量，让进化(hua)的(de)力量为人类(lei)所用。

编译(yi)来源：

1.

2.

3. 李(li)斌于国萍．食品酶工程．北京：中(zhong)国(guo)农业大学(xue)出版(ban)社(she)，2010：342-343