早在1817年，英国(guo)的James Parkinson医生就已经对帕(pa)金森病(bing)（Parkinson’s disease，PD）的概念、病(bing)程及特征(zheng)进行了(le)清(qing)楚地描述，PD的命名也源自于 Parkinson医(yi)生。PD也称“震颤麻痹”，是一种常见的神(shen)经退行(xing)性疾病(bing)，其(qi)典(dian)型的临(lin)床症(zheng)状(zhuang)可分(fen)为运(yun)动型症(zheng)状(zhuang)和非运(yun)动型症(zheng)状(zhuang)两种类型。

PD的病(bing)因和发病(bing)机制到目(mu)前为止还(hai)没有被完全确定，但(dan)也有大量的研(yan)究推断出了可能的影(ying)响(xiang)因素，包括神(shen)经元坏死(si)、线粒体损(sun)伤、细(xi)胞(bao)自噬、免疫异常(chang)等，其(qi)中(zhong)神(shen)经元坏死(si)是相关研(yan)究人员描述最多(duo)的一种推测。

图1  神经元

神(shen)经(jing)元是神(shen)经(jing)系统最基本的(de)结构和功能(neng)单位，分为细胞体和突起(qi)(qi)两部分，细胞体具(ju)有(you)联络(luo)和整合输入的(de)信(xin)(xin)息(xi)(xi)并传(chuan)出相应信(xin)(xin)息(xi)(xi)的(de)作(zuo)用，而突起(qi)(qi)部分则是起(qi)(qi)到接(jie)受生物信(xin)(xin)息(xi)(xi)的(de)功能(neng)。大量(liang)研(yan)究资料表(biao)明(ming)PD病理特征是特定蛋白质异常聚积在(zai)相关神经(jing)元的细胞(bao)体(ti)内，导致其细胞(bao)的突(tu)起(qi)部分明(ming)显变短或消(xiao)亡。这(zhei)种病变的神经(jing)元可长期存活，但会逐步丧失(shi)其生物(wu)功能，用(yong)目前经(jing)典的细胞死(si)(si)亡理论(lun)来(lai)讲，就是神经(jing)元坏死(si)(si)或凋亡[1]。

除(chu)了生物体内相关细胞(bao)、组织的(de)损伤外，PD还具有(you)一些其它的(de)致(zhi)病因素(su)，如遗传因素(su)，目(mu)前研(yan)究(jiu)发(fa)现有(you)10%的(de)PD患者(zhe)有(you)家族史；环境因素(su)也有(you)一定的(de)概率导(dao)致(zhi)PD病发(fa)，如工业(ye)化(hua)学毒素(su)，社会、个人因素(su)都有(you)可能导(dao)致(zhi)神(shen)经(jing)系统病变，进而(er)诱发(fa)PD等神(shen)经(jing)退行(xing)性疾病。

究(jiu)其(qi)根本，除了发(fa)病机制无法完全确(que)定(ding)以外，还尚未发(fa)现能够(gou)逆转或(huo)(huo)完全治愈的确(que)切药物或(huo)(huo)疗法，导致(zhi)了PD难以被完全治愈。目前对PD的临床治疗(liao)(liao)均(jun)以对症治疗(liao)(liao)为(wei)主，再辅以康(kang)复治疗(liao)(liao)，其中药物治疗(liao)(liao)是最(zui)主要的治疗(liao)(liao)手段。随着研究(jiu)人员的不断(duan)探索，越来越多的PD治疗药(yao)物被(bei)开(kai)发出(chu)来，如左(zuo)旋多巴、普(pu)拉(la)克索、罗替(ti)戈汀、阿(a)扑(pu)吗啡等[2]。

左(zuo)旋多巴自20世纪60年代开始被用于治疗PD起(qi)，即被证明(ming)是治疗PD最有(you)效的(de)药物，不仅(jin)可改善PD患者症状，而且可以提高生活质量(liang)，因此被誉(yu)为PD治疗的(de)“金标(biao)准”。

图(tu)2  奎奴(nu)亚(ya)藜(li)种(zhong)子(zi)

左旋多巴是可以从藜属（Mucuna sempervirens Hemsl）种子中提取出的一种氨基酸类化合物，它进入人体后，可以通过血脑屏障进入脑组织，进而发挥其药理作用。1961年，左旋多巴首次被用于PD治疗的临床试验中，并获得了明显的疗效。此后，在不断的试验中，左旋多巴逐渐成为了PD治疗的常规药物，它的加入使PD治疗领域发生了革命性的改变，改善了PD症状，降低(di)了致残率(lv)及致死(si)率(lv)，是PD治(zhi)疗(liao)领域的一座(zuo)里(li)程碑。

到目前为止，左旋(xuan)(xuan)多巴仍是(shi)治疗PD的主要药物(wu)，但随着(zhe)对左旋(xuan)(xuan)多巴的不断应用，研究人员发现长期服(fu)用左旋(xuan)多巴会导(dao)致不良反应—运(yun)动(dong)并(bing)发(fa)症的发(fa)生。国内外对PD患者的多中心、横断(duan)面调查(cha)研究均表明，起病(bing)(bing)年(nian)龄早、病(bing)(bing)程长(zhang)、病(bing)(bing)情严重、左旋多巴(ba)(ba)起始剂(ji)(ji)量高或(huo)高剂(ji)(ji)量长(zhang)期用药都是引起运(yun)(yun)动并发症(zheng)的危险(xian)因素(su)。大数据分析显(xian)示左旋多巴(ba)(ba)用于PD治疗(liao)5~10年(nian)后，60%~90%的患者出(chu)现(xian)(xian)运(yun)(yun)动并发症(zheng)；年(nian)轻发病(bing)(bing)的PD患者随病(bing)(bing)程进(jin)展(zhan)，运(yun)(yun)动并发症(zheng)发生率可达100%。运(yun)(yun)动并发症(zheng)主要包括两种类型，一(yi)种为(wei)症(zheng)状(zhuang)波动，如(ru)(ru)“开(kai)—关”现(xian)(xian)象(xiang)（患者突然多动不安是“开(kai)”，而(er)后又出(chu)现(xian)(xian)肌(ji)强直不能运(yun)(yun)动是“关”）等(deng)；另(ling)一(yi)种主要表现(xian)(xian)为(wei)异动症(zheng)，如(ru)(ru)剂(ji)(ji)峰(feng)异动等(deng)。

针对(dui)运动(dong)并发症这一问题，研究人员(yuan)从左(zuo)(zuo)旋(xuan)多(duo)巴(ba)本身入(ru)手，提出(chu)了左(zuo)(zuo)旋(xuan)多(duo)巴(ba)用于(yu)PD治疗的新理念。

目前有研究显(xian)示对于出现运动(dong)波(bo)动(dong)的PD患者持续静(jing)脉滴注低浓度的左(zuo)旋(xuan)多巴可逐渐(jian)减(jian)少运动(dong)波(bo)动(dong)，且可使“开-关”现象减(jian)少。但是长期(qi)应用这种方法会致(zhi)使静(jing)脉硬化，临床(chuang)实用性差，只可用于突(tu)发情况(kuang)。

常规的(de)(de)(de)左旋多(duo)(duo)巴(ba)药物治(zhi)疗是胃肠片片剂(ji)形式的(de)(de)(de)，这也导(dao)致其(qi)吸(xi)收(shou)的(de)(de)(de)不(bu)稳定(ding)性(xing)，进而影(ying)响(xiang)到了PD患(huan)者的(de)(de)(de)症(zheng)状波(bo)动(dong)，因此，改(gai)变(bian)左旋多(duo)(duo)巴(ba)的(de)(de)(de)剂(ji)型是控制运动(dong)并发症(zheng)的(de)(de)(de)主要(yao)思路(lu)之一。

左旋多(duo)巴在单独使(shi)用(yong)的(de)(de)情况(kuang)下，只有约1%能够进入脑(nao)内，导致其半(ban)衰(shuai)期较短、生物利用(yong)度不(bu)高(gao)，于是(shi)就(jiu)需要(yao)更大(da)剂量的(de)(de)左旋多(duo)巴来发挥其药理作用(yong)，但(dan)是(shi)当剂量提(ti)高(gao)时，运动(dong)并发症出现的(de)(de)概率也会随(sui)之增长。因(yin)此，相关人(ren)员针对其半(ban)衰(shuai)期短的(de)(de)问题进行了研究，通(tong)过(guo)联合用(yong)药/药物的(de)(de)方式延长了左旋多(duo)巴的(de)(de)半(ban)衰(shuai)期，如恩他卡朋双多(duo)巴片(pian)等(deng)。

恩(en)他(ta)卡(ka)(ka)朋双多(duo)(duo)巴(ba)(ba)片(pian)是(shi)新一代的左(zuo)(zuo)(zuo)旋多(duo)(duo)巴(ba)(ba)复合(he)制剂，有效成分包括左(zuo)(zuo)(zuo)旋多(duo)(duo)巴(ba)(ba)、卡(ka)(ka)比多(duo)(duo)巴(ba)(ba)、恩(en)他(ta)卡(ka)(ka)朋等。恩(en)他(ta)卡(ka)(ka)朋双多(duo)(duo)巴(ba)(ba)片(pian)能(neng)够使左(zuo)(zuo)(zuo)旋多(duo)(duo)巴(ba)(ba)的生(sheng)物半(ban)衰期延(yan)长85%，生(sheng)物利用度(du)(du)提高(gao)35%，不仅可稳定左(zuo)(zuo)(zuo)旋多(duo)(duo)巴(ba)(ba)的血药浓度(du)(du)，还(hai)能(neng)使更多(duo)(duo)的左(zuo)(zuo)(zuo)旋多(duo)(duo)巴(ba)(ba)进入脑内，从而减少左(zuo)(zuo)(zuo)旋多(duo)(duo)巴(ba)(ba)用量(liang)，以(yi)此(ci)来减轻药物相关不良反(fan)应。

尽管长期治(zhi)疗会导致运动并发症(zheng)的出现，但目前(qian)左旋(xuan)多巴仍(reng)然是临(lin)床(chuang)上缓(huan)解PD症(zheng)状的最佳(jia)治(zhi)疗药(yao)物。因此，如何提(ti)供左旋多巴的(de)(de)(de)最佳(jia)给药(yao)模(mo)式，保证持续性的(de)(de)(de)药(yao)效(xiao)，在(zai)维(wei)持疗效(xiao)的(de)(de)(de)同时尽可(ke)能减(jian)少(shao)运动并发(fa)症(zheng)的(de)(de)(de)发(fa)生，依(yi)旧是(shi)PD治(zhi)疗领域不可(ke)避免的(de)(de)(de)难题，这(zhei)也是(shi)众多学者一(yi)直以来想要克(ke)服的。

由于尚未完全(quan)确定PD发(fa)病机制及针对性的(de)(de)药物(wu)(wu)或(huo)疗法，导致了完全(quan)治(zhi)愈PD的(de)(de)困(kun)难。目前的(de)(de)药物(wu)(wu)治(zhi)疗只能(neng)改善患者的(de)(de)症(zheng)状，并不能(neng)从根(gen)本上去(qu)解决病因(yin)。因(yin)此(ci)，除(chu)了对现(xian)有药物(wu)(wu)进(jin)行研究改进(jin)以外，我们还(hai)需(xu)要(yao)更深入地了解PD本身，对其(qi)发病机制、影响因素、药物疗法等综合性因素进行探究，这样才(cai)能从根本上解决PD所带来的症(zheng)状。

参考资料：

[1]吴卉,靳翠(cui)红.神经退行性疾病发病机制的研究进(jin)展[J].毒理学(xue)杂志,2018,32(06):484-488.

[2]李明,李秀池,肖(xiao)召安(an).帕金森病(bing)治疗的药物选(xuan)择综(zong)述[J].中国药业,2016,25(10):94-96.